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Son bac en poche, Sophie Guillemin exerce plusieurs petits boulots, notamment figurante à Euro Disney et serveuse dans la restauration rapide. En 1998, remarquée par Cédric Kahn, elle décroche le rôle principal de L'Ennui qui lui vaudra une nomination aux César dans la catégorie meilleur espoir féminin. "Je n'ai rien préparé. C'était le désir de Cédric. Il voulait que je sois neutre et atone. Et quand j'en faisais trop, il me répétait : "Pense que tu es une secrétaire", confiait-elle en février 1999 au Nouveau Cinéma.

En 2000, elle est à l'affiche de On fait comme on a dit puis de Harry, un ami qui vous veut du bien. Elle incarne la petite amie de Sergi Lopez, rôle pour lequel elle sera à nouveau nommée pour le César du meilleur espoir féminin.

Elle enchaîne avec des comédies : Ca ira mieux demain et Du côté des filles. Dans A la folie, pas du tout, elle interprète la meilleure amie d'Audrey Tautou.